癌症新知：淺談腎臟癌及標靶治療－miamaia的部落格

奇美醫院永康區泌尿外科曾柏蒼醫師

腎臟癌的發生及症狀

依據衛生署所出版的94年死因統計及民國92年癌症登記報告，國人罹患腎臟惡性腫瘤人數占全部惡性腫瘤的1.00％，好發於中老年。其發生率於男性為10.48/每10萬人，排名第16位；於女性為4.38/每10萬人，排名第20位。其死亡人數占全部惡性腫瘤死亡人數的1.30%。在男性死亡率為2.2%/每10萬人，占第14位；在女性死亡率為1.5%/每10萬人，占第13位。在所有腎臟惡性腫瘤中，九成為腎細胞癌（腎臟癌）。

腎臟癌是由腎元的近端小管所長出，在病理學上可分為透明細胞、顆粒細胞、柱狀乳頭型及類肉瘤型。大部分腎臟癌是單側的，而發生雙側的機會大約是百分之二。據研究顯示，腎臟癌發生可能與抽煙、肥胖、及藥物濫用有關；而環境及職場致癌物質的曝露與罹患腎臟癌之間的關係，目前尚無定論。有部份腎臟癌患者可以發現在第三對染色體短臂上有腫瘤抑制基因的缺失及移位。

血尿(59%)，痛(41%)及腹部腫塊(45%)為典型腎臟癌的三症狀，然而只有10％的病人會同時出現這三症狀，而且多在疾病的晚期才會出現。腎臟癌在早期可以毫無症狀，近年來因醫學影像學的進步及普及，約有二分之一的病患是接受超音波檢查偶然發現的早期腎臟癌。

腎臟癌的治療

外科手術切除是腎臟癌的標準治療，化學治療及放射治療的效果都不甚理想。傳統上，根除性腎臟切除手術包括切除腫瘤生長的整個腎臟及外圍的脂肪、一段輸尿管、及腎上腺。對於較小的腎臟腫瘤，近年來已逐漸改採用只切除腫瘤及部分腎臟組織之部分腎臟切除手術，其局部腫瘤復發率及存活率，可與根除性腎臟切除手術相當，卻可以保留較多的腎臟功能，減少日後發生腎衰竭而必須接受定期透析或腎臟移植的機會。

早期腎臟癌接受手術切除之後的預後不錯，病人的五年存活率可達七成以上。近年來，隨著腹腔鏡技術與器械的進步，愈來愈多的病患接受腹腔鏡根除性腎臟切除手術，其傷口小較不疼痛，術後的復原也較快。甚至部分腎臟切除也有愈來愈多的手術以腹腔鏡的方式進行。

而對於產生局部淋巴腺侵犯而尚未發生腫瘤遠處轉移的晚期腎臟癌患者，除了根除性腎臟切除手術之外，還必須加上輔助性化學治療或放射線治療，然而效果都不甚理想，其五年存活率只有30%。一旦有癌細胞轉移到遠處器官(如肺、肝、皮下組織及中樞神經)，手術切除治療效果不佳，可考慮使用甲型干擾素（Interferon-α）或第二型介白素（Interleukinn-2）之免疫治療，以增強病人體內對腫瘤的免疫反應，但是只有約15-20％的病人有效，其五年存活率只有11%。近年來，陸續有Sunitinib及Sorafenib等標靶治療藥物問世，其反應率較傳統化學治療及免疫治療高，可以延長存活期間，而且副作用產生之機會較低，讓末期腎臟癌患者之治療露出一道曙光。

何謂標靶治療（Target Therapy）

癌症的藥物治療，包括化學治療、荷爾蒙治療及免疫治療等。這些藥物的作用方式主要是干擾癌細胞的分裂與生長，但是正常細胞的分裂與生長也會受到抑制而帶來副作用。但是癌細胞和正常細胞在細胞表面標記的表現或訊息分子的傳遞上存在某些差異，若藥物能針對這些差異，一方面能夠選擇性與專一性的對抗癌細胞，另一方面也能降低對正常細胞的影響。

此外，大多數腫瘤都需要新生的血管以供應更多生長的需要，如果能夠抑制血管新生就有可能抑制癌細胞生長。這些標的物在正常組織中也都存在，但是可能某類癌細胞表現特別多，因此使用標靶治療藥物時可以對癌細胞造成比較大的傷害，並減少正常細胞的傷害。因此大部分標靶治療藥物都只能算是相對專一性，並不能算是絕對專一性。但是比起傳統的化學治療，已有明顯的進步。國內目前約有八種癌症標靶治療藥物，以下作一簡單的介紹：

第一類：作用在癌細胞表面的抗原

用於治療B細胞淋巴瘤的Rituximab（MabThera®，莫須瘤，Roche）是一種對抗B淋巴球細胞表面CD20的單株抗體，會藉由細胞毒殺作用或是誘發凋亡路徑，引起癌細胞的死亡。用於治療大腸直腸癌和頭頸癌的Cetuximab（Erbitux®，爾必得舒，Merck）作用在表皮生長因子接受體（EGFR），除了抑制癌細胞生長並誘發細胞凋亡外，並藉由抑制血管生成因子的產生，阻止內皮細胞移動而減少腫瘤新生血管生成。其他如Trastuzumab（Herceptin®，賀癌平，Roche）作用在細胞表面人類上皮生長因子接受器第二蛋白質（HER2/neu），用於治療乳癌。

第二類：作用在癌細胞訊息傳遞的路徑

用於治療非小細胞肺癌的Gefitinib（Iressa®，艾瑞莎，AstraZeneca）及Erlotinib（Tarceva®，得舒緩，Roche）都會抑制表皮生長因子（EGFR）的tyrosine kinase活性，阻止EGFR的磷酸化的過程而阻擋其細胞內部訊號的傳遞。用於治療慢性骨髓性白血病及惡性胃腸道間質肉瘤的Imatinib（Gleevec®，基立克，Novartis）是一種多重標靶藥物（multi-targeting agent），它可以佔據在費城染色體上Bcr-Abl融合基因所產生不正常蛋白質的ATP結合位置，導致其功能喪失而抑制癌細胞的增殖並誘導細胞凋亡發生。它也可抑制PDGF、幹細胞因子與c-kit 接受器之tyrosine kinase，因此抑制以PDGF 與幹細胞因子為媒介之細胞作用。

第三類：作用在抑制腫瘤血管的新生

用於治療大腸結腸癌的Bevacizumab（Avastin®，癌思停，Roche）是一種新型標靶治療的單株抗體，藉由與血管內皮生長因子(VEGF)結合，抑制癌細胞週遭血管的新生，使癌細胞失去養分來源，無法生長。以血管新生抑制劑合併化療作為第一線用藥，將是未來大腸結腸癌治療領域中的重要進展。

轉移性腎臟癌之標靶抗癌

美國FDA於2006年一月核准通過Sunitinib（Sutent®，紓癌特，Pfizer）用於治療轉移性腎臟癌，於2007年一月經衛生署核准，為國內第一個口服多重標靶抗癌藥物。在2006年第42屆美國臨床腫瘤學會年會中，Memorial Sloan-Kettering Cancer Center 的首席試驗研究員Robert J. Motzer博士發表Sunitinib的第三期隨機研究，其中375位病患接受口服Sunitinib 50 m g治療，每天一次，連續四週後停藥兩週；對照組的375位病患則接受皮下注射甲型干擾素9MU治療，每週三次，連續六週。

這些病患其平均無惡化存活時間Sunitinib組是47.3週，而干擾素組是24.9 週，風險比是0.394 (P < 0.000001)。結果顯示，轉移性腎臟癌病患若以Sunitinib治療，無疾病進展之存活期及治療之反應率，均明顯優於以甲型干擾素治療者，其結果已於2007年新英格蘭醫學雜誌發表。Sunitinib是一種可以抑制多種tyrosine kinase接受體（PDGFR-、VEGFR-2、KIT）磷酸化的口服標靶治療藥物，能直接抑制腫瘤的生長，使腫瘤萎縮，及抑制轉移的進展。

另外一種已經被美國FDA及歐盟核准，台灣尚未核准的multi-kinase抑制劑，Sorafenib（Nexavar®，蕾莎瓦，Bayer），不僅會抑制RAF kinase，同時也會抑制KIT、FLT-3、VEGFR- 2 、VEGFR-3、和PDGFR-β。在一個多國多中心的第三期的隨機雙盲對照組臨床試驗中，Sorafenib組的451名病患給予每天2次口服Sorafenib 400 mg，對照組的452名病患則給予安慰劑。